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　　1病例资料

　　患儿王某，男，9岁2月，2020年02月08日因“间断发热3天，咽痛、血小板减少2天”入院。入院前5天无明显诱因出现发热，Tmax38.0℃，自服退热药物，疗效欠佳，仍间断发热，就诊凉州区医院，查血常规:WBC4.09×109/L，ANC0.86×109/L，HGB106g/L，PLT48×109/L;CRP:21.9mg/L;骨髓穿刺示:增生明显活跃，粒系占47%，红系占30.0%，血小板少见;考虑脾功能亢进、免疫性血小板减少症。给予“利巴韦林、头孢曲松钠(罗氏芬)”等药物治疗，期间患者发热1次，Tmax38.5℃，之后未再出现发热，偶有鼻腔渗血。入院前1天血常规:WBC1.27×109/L，ANC0.86×109/L，HGB106g/L，PLT21×109/L。既往体健。入院查体:T36.3℃，P96次/分，R22次/分，BP91/58mmHg，体重24kg。神志清楚，精神稍差，睑结膜略苍白，咽部充血，扁桃体无肿大;浅表淋巴结未触及肿大。脾肋下约4cm，表面光滑，中等硬度，无压痛。辅助检查:血常规变化见表1;肝功:ALT86.6U/L、AST116.2U/L、TB13.6umol/L、DB4.4umol/L、IB9.2umol/L;凝血功能:FIB1.70g/L↓;LDH625U/L;血β2微球蛋白6.79ug/mL;免疫五项:IgG5.72g/L，IgM0.38g/L，CRP14.20mg/L;贫血三项:FERRITIN>3630.0pmol/L，FA28.14nmol/L，VB12177.00pmol/L;EB病毒抗体(-);传染病筛查:Anti-HIV、Anti-HCV、Anti-TP、Anti-HAV、Anti-HEV、HBsAg均阴性，抗核抗体(-);肿瘤标记物(-)。血培养(-)。凉州区医院咽拭子细菌培养结果:金黄色葡萄球菌。腹部彩超:脾大(厚约56mm，长约152mm)，副脾。心脏彩超:静息状态下心内结构及血流未见异常2020-02-08至02-14患儿体温波动在36.2℃-36.8℃，予叶酸、维生素B12、罗氏芬抗治疗。2020-02-14后患者持续发热，Tmax39.8℃，先后予以舒普深、去甲万古霉素、亚胺培南西司他丁抗感染治疗。胸部CT提示左肺上叶尖后段局限炎症，浅表淋巴结彩超示:双侧颈部多发增大淋巴结(左侧约22×7mm，右侧约11×5mm)，双侧腋窝、双侧腹股沟区未见明显增大淋巴结;复查腹部彩超示:脾大(厚约60mm)，副脾。2020-02-17骨髓血细胞形态学考虑恶性淋巴瘤细胞骨髓浸润(占13%)。患儿持续高热，2020-02-19予甲泼尼龙80mg/日。2020-02-20在局部麻醉下行左侧颈部淋巴结细针穿刺，病理示炎性反应。复查胸部CT未见异常。2020-02-20患儿自诉咽痛不适，2020-02-21患儿颜面部皮肤散在出血点，双侧鼻腔渗血，口腔内少量渗血，面部及腹部皮肤散在瘀点、瘀斑，咽痛，气短不适，但无咳嗽，腹胀明显。病程中间断给予粒细胞集落刺激因子、输血小板、血浆支持治疗。2020-02-2212:00患儿突发意识丧失，伴四肢抽搐，呼之不应，口腔、鼻腔出血，经抢救无效死亡。死亡诊断:1.恶性淋巴瘤?2.鼻出血;3.急性呼吸窘迫综合症;4.恶性淋巴瘤浸润致急性肝功能衰竭?5.肺部感染;6.脑出血?2020-02-22甘肃金域医学检验所回报骨髓流式结果:送检标本中CD34+细胞约占有核细胞总数为0.87%，其免疫表型未见明显异常;淋巴细胞相对比例减少，其中T细胞占淋巴细胞54.76%，CD4:CD8=1.01，未见明显异常;NK细胞占淋巴细胞38.72%，未见明显异常;成熟B细胞占淋巴细胞1.88%，为多克隆B细胞;另可见约0.82%的CD19+CD10+幼稚B淋巴细胞，为正常增生的B祖细胞;有核红细胞相对比例增多，约占25.4%。结论:1.送检标本中未检测到明显的免疫表型异常的淋巴细胞;2.骨髓涂片可见13%的体积巨大异常细胞，考虑为肿瘤细胞，由于细胞体积较大，流式可能出现假阴性。白血病56种融合基因筛查阴性。2020-02-25骨髓染色体核型结果:46，XY[20]。2020-02-26骨髓病理结果(图1):考虑侵袭性NK细胞白血病;免疫组化:CD34小血管(+)，圆核细胞偶见(+);CD117偶见(+);CD61巨核细胞(+)，偶见单圆核;CD3散在少(+);CD20散在少(+);PAX-5偶见(+);CD56散在多(+);CD15散在(+);CD30散在(+);GFAP(-);CK(-)。患儿死亡后确诊:侵袭性NK细胞白血病。

　　2讨论

　　侵袭性NK细胞白血病(aggressiveNKcellleukemia，ANKL)无特异性临床表现，本例患儿临床表现为高热、咽痛，脾大，无EBV感染证据;骨髓细胞形态未见异常细胞，此骨髓片经我院血液病实验室再次审片后仅发现少量异常淋巴细胞(3%)，再次骨穿发现13%的R-S细胞与单核型的淋巴瘤细胞(图2)，亦未见异质性NK细胞。究其原因:ANKL骨髓及外周血中NK细胞比例差异较大，需要多部位、多次穿刺并结合外周血检测才能发现异常的NK细胞[1]。该患儿未见表型异常的淋巴细胞，究其原因，与流式诊断NK细胞肿瘤较困难有关:首先要明确其为NK细胞来源，其次是要明确是克隆性还是反应性增生。典型的NK细胞肿瘤免疫表型为:CD56+CD16+sCD3-，CD2+CD7+CD4-，部分CD8+，无TCRδγ及TCRαβ的表达，T系、B系和髓系特异性标记抗原阴性[1]。该患儿染色体核型正常，而ANKL无特异性遗传学异常，多数为高度复杂异常核型，因此在诊断过程中未考虑到侵袭性NK细胞白血病。ANKL是一种NK细胞恶性增殖性疾病。2001年和2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类将ANKL作为成熟T/NK细胞肿瘤的一个特殊临床亚型[2]。其肿瘤细胞起源于成熟NK细胞，胞质内富含嗜天青颗粒，组织浸润呈多形性，常累及血管甚至造成血管破坏;与同为成熟NK细胞肿瘤的结外NK/T细胞淋巴瘤(NK-TCL)不同的是，ANKL患儿CD16常呈阳性表达(75%)，CD11b有时也可有表达，但CD57通常不表达[3]。早期理论认为少部分病例还可能来自结外NK-TCL或慢性NK细胞增殖性疾病，但目前研究发现，ANKL并不完全是结外NK-TCL的白血病型表型，因为前者具有鲜明的特点:中位发病年龄在10岁以上，肝脾及骨髓侵犯更为常见，皮肤浸润更少见。ANKL更倾向于是一种治疗效果差、死亡率高的播散性疾病，CD16的表达更为常见[4]。ANKL是一种极其少见的白血病，病例报道较多集中于亚洲和中南美人群中，患者大部分为中青年人，中位年龄30～40岁[5]，儿童更为罕见。目前关于ANKL的发病原因所知甚少，有研究显示，超过90%的患者存在EB病毒潜伏性感染。临床表现为极凶险的高度侵袭性过程，特征包括不明原因的高热，显著的肝脾淋巴结肿大，常伴有黄疸、腹水，病变累及胃肠道及神经系统。本病还可能伴随凝血功能障碍、噬血细胞综合征(HLH)或多脏器衰竭(MOF)，往往在疾病终末期出现[6]。关于ANKL的治疗，文献报道中强调多数病例对于多种治疗无反应或反应差，肿瘤细胞高度耐药，目前尚无统一推荐的方案，可考虑采用晚期NK/T细胞淋巴瘤方案，包含以左旋门冬酰胺酶或培门冬酶为基础的化疗方案，如SMILE、L-GDPE、L-GEMOX、L-EDOCH等[7]。治疗有效后尽快行异基因造血干细胞移植。无论是否行骨髓移植，缓解后仍会复发，有回顾分析显示，目前ANKL患者的中位生存期在2个月左右，尚无生存期超过1年的报道。近来组蛋白去乙酰化酶抑制剂也投入应用，还有一类特异性抗原的单克隆抗体，如抗人CD38单克隆抗体在T细胞肿瘤的治疗中显示出一定效果，随着对NK细胞免疫标记的深入研究，针对NK细胞的靶向药物可能发挥重要作用[8]。通过本病例及文献复习，提示在临床中如发现脾大、淋巴结肿大、持续或间断发热、外周血细胞计数有异常的患儿，需要考虑ANKL与NK-TCL的可能性。如出现进行性肝损伤、及血清铁蛋白增高要警惕继发性HLH的可能。及时的骨髓病理学检查是诊断ANKL与NK-TCL的关键。浅表淋巴结活检可考虑，不主张淋巴结细针穿刺淋巴液病理学检查，因漏诊误诊率高。流式细胞仪免疫学分型的诊断率较高，但也存在漏诊的可能。本病预后极差，大多数病例呈高度侵袭、急性暴发的临床过程，患儿病情往往快速进展至终末期，伴随MOF、凝血紊乱及HLH而死亡。因此在本病的诊治过程中，要引起临床医生的高度重视，避免发生医疗纠纷。

　　作者：潘铭 黄建霞 吴庆 谢焕荣 邓伟 王燕 朱涵

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